Film dimulai saat seorang anak, Rizwan Khan yang diprankan Tanay Cheda, seorang Muslim yang mengidap sindrom Asperger.

Bercerita tentang Ryan Bingham yang diperankan George Clooney. Dia adalah orang yang bepergian ke berbagai tempat di seluruh dunia dan mengatur proses PHK atas nama bos-bos yang terlalu pengecut untuk memecat karyawannya sendiri.

Film ini bercerita tentang Teddy Daniels yang diperankan Leonardo DiCaprio dan Chuck Aule diperankan Mark Rufallo.

Film ini bercerita tentang Lawrence Talbot (Benicio Del Toro), laki-laki terpandang di kotanya, yang kembali ke kampung halamannya setelah adik kandungnya menghilang.